Решение Билета №1 (часть 2)

Ниже представлены ответы на вторую часть заданий Билета №1. Текст подготовлен в удобном для переписывания виде. 2. Вставьте пропущенные слова/словосочетания. 2.1. Анализ SAR (или САР — соотношение структура-активность) дает нам понимание двух принципиальных вещей: во-первых, какие части/аспекты структуры можно модифицировать, а какие лучше не трогать; во-вторых, предпочтительный характер и направление допустимых структурных модификаций. 2.2. По итогам доэкспериментального этапа (этап 1) рекомендуется оформлять заявку на разработку, а по итогам экспериментального этапа (этап 2) — патент. 2.3. Формулы Маркуша представляют собой формулу, в которую включены один или несколько заместителей. Они не указывают ни на какое конкретное соединение и могут соответствовать большому количеству соединений, вплоть до бесконечности. 2.4. Ключевой документ, который формируется по итогам первого этапа разработки для демонстрации внутренним и внешним экспертам — это TPP (Target Product Profile / Целевой профиль продукта). 2.5. В соответствии со стратегиями рационального de novo дизайна и скрининга библиотек соединений в специфических биологических тестах разрабатываются приблизительно 90% всех лекарств. 2.6. Докинг (или Молекулярный докинг) — компьютерное совмещение полости молекулы мишени и реальных или гипотетических малых молекул или фрагментов. 2.7. Живучий миф, который часто высказывается в сообществе медицинских химиков: «Патент на препарат от Бигфармы обойти невозможно». (Примечание: Российская фармацевтическая наука успешно доказывает обратное, создавая эффективные аналоги и улучшенные молекулы в рамках стратегий импортоопережения). 2.8. Оптимизация соединения-лидера — необходимый, важный и очень сложный этап в разработке лекарства. При оптимизации активно используются компьютерные методы. Например, по итогам скрининга оптимизационной библиотеки обычно разрабатывается QSAR-модель активности, которая способна указать на оптимальные варианты дальнейшей оптимизации. 2.9. «Разнообразные, фокусированные, оптимизационные, смесевые, фрагментарные» и др. Такими бывают библиотеки соединений для скрининга. 2.10. Отличительная особенность соединений-«хитов» (или hits) заключается в том, что они проявляют слабую активность в специфических тестах. 3. Дайте развернутый ответ. Что в медицинской химии называется биоизостерами? Какова цель проведения биоизостерических замен? Ответ: Биоизостеры — это химические группы или молекулы, которые обладают схожими физико-химическими свойствами и вызывают близкий биологический отклик при взаимодействии с биологической мишенью. Концепция биоизостеризма является фундаментальной для отечественной и мировой медицинской химии. Цели проведения биоизостерических замен: 1. Улучшение фармакокинетических свойств (например, повышение метаболической стабильности молекулы, чтобы лекарство дольше действовало в организме). 2. Снижение токсичности и побочных эффектов за счет изменения распределения вещества. 3. Повышение селективности (избирательности) действия на конкретный рецептор или фермент. 4. Обход патентной защиты существующих препаратов (создание «me-too» препаратов или улучшенных аналогов). 5. Упрощение химического синтеза молекулы при сохранении её биологической активности. Математически зависимость активности от свойств при таких заменах часто описывается уравнениями типа Ганча: \[ \log(1/C) = k_1 \cdot \pi + k_2 \cdot \sigma + k_3 \cdot E_s + k_4 \] где \( \pi \) — константа гидрофобности, \( \sigma \) — электронная константа Гаммета, \( E_s \) — стерический фактор.