Решение Билета №1: Разработка инновационных лекарств

Ниже представлены развернутые ответы на письменную часть Билета №1. Текст составлен так, чтобы его было удобно переписать в тетрадь. БИЛЕТ №1 (ПИСЬМЕННАЯ ЧАСТЬ) 1. Способы разработки инновационных лекарственных модификаций. Разработка инновационных лекарств в современной медицинской химии базируется на трех основных стратегиях: 1) Рациональный de novo дизайн (дизайн «с нуля»). Этот подход опирается на знание трехмерной структуры биологической мишени (рецептора или фермента), полученной методами рентгеноструктурного анализа или ЯМР-спектроскопии. С помощью компьютерного моделирования (докинга) химики конструируют молекулу, которая идеально комплементарна активному центру мишени. 2) Скрининг библиотек соединений. Это высокопроизводительный метод (HTS), при котором тысячи соединений из баз данных тестируются на биологическую активность. Скрининг позволяет найти «хиты» — молекулы с базовой активностью, которые затем оптимизируются. 3) Дизайн на основе аналога. Это наиболее проверенный путь, предполагающий модификацию уже известного активного соединения (природного субстрата или существующего лекарства). Цель — улучшить свойства молекулы, снизить токсичность или обойти патентные ограничения. Важным математическим инструментом здесь является уравнение Липинского (правило пяти), определяющее «лекарственноподобность» молекулы: \[ MW \le 500, \log P \le 5, HBD \le 5, HBA \le 10 \] где \( MW \) — молекулярная масса, \( \log P \) — коэффициент распределения, \( HBD \) и \( HBA \) — количество доноров и акцепторов водородной связи. 2. Анализ структур препаратов Димебон и Авиандр. На рисунке представлена преемственность отечественной фармацевтической школы: от советского препарата Димебон (1983 г.) к современному российскому инновационному препарату Авиандр (2023 г.). 1) Остовная часть (скаффолд): Остовной частью обеих структур является трициклическая система — гамма-карболин (2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол). Это жесткий каркас, обеспечивающий правильное пространственное расположение функциональных групп. 2) Фармакофорные группы: - Группа \( CH_3 \) в положении 8 карболина. - Третичный атом азота в пиридиновом кольце (в составе цикла). - Заместитель у атома азота в положении 5 (индольный азот). - Ароматический фрагмент в терминальной части заместителя. 3) Медицинско-химические трансформации: В структуре Авиандра произведена замена пиридинового фрагмента (в боковой цепи Димебона) на фенильный фрагмент. Также изменена длина и структура линкера между азотом карболина и терминальным циклом. Это пример биоизостерического замещения и оптимизации линкера. Данная трансформация направлена на изменение селективности к рецепторам (например, к 5-HT6 и 5-HT7), что позволяет использовать Авиандр как эффективный анксиолитик и антидепрессант нового поколения. 4) Тип трансформации: Эту модификацию можно отнести к биоизостерическому замещению (замена гетероцикла на карбоцикл) и оптимизации соединения-лидера (lead optimization). 5) Структура Маркуша: Для обобщения данных структур можно изобразить формулу Маркуша, где общая часть остается неизменной, а варьирующийся фрагмент обозначается как \( R \): \[ [G-C] - CH_2 - CH_2 - R \] где \( [G-C] \) — гамма-карболин с метильными группами, а \( R \) — это: - для Димебона: 2-метилпиридин-5-ил; - для Авиандра: фенил. Успех препарата Авиандр является ярким примером высокого потенциала российской фармацевтической науки в создании оригинальных лекарственных средств мирового уровня.