Синтез пролекарств тенофовира (Tenofovir): решение задачи

Задача: Пользуясь интернет-ресурсами, литературными источниками и данными, представленными в учебном пособии, предложите лекарственное вещество и напишите схему синтеза его фосфонатных пролекарств, содержащих фрагменты: 1 – POM или POC; 2 – SATE; 3 – HepDirect; 4 – DTE. В ответе укажите условия и назовите катализаторы на всех стадиях синтеза. Решение: Для решения этой задачи выберем в качестве лекарственного вещества тенофовир (Tenofovir), который является аналогом нуклеотида и используется для лечения ВИЧ-инфекции и хронического гепатита В. Тенофовир сам по себе является фосфонатом, но его биодоступность может быть улучшена путем создания пролекарств. Ниже представлены схемы синтеза пролекарств тенофовира, содержащих указанные фрагменты. 1. Синтез пролекарства тенофовира с фрагментом POM (Pivaloyloxymethyl) или POC (Carbonyl-oxy-methyl): Пролекарства с фрагментами POM/POC часто используются для повышения липофильности и улучшения проникновения через клеточные мембраны. Исходное вещество: Тенофовир (Tenofovir) \[ \text{R-O-P(O)(OH)}_2 \] где R - это аденин-содержащий фрагмент тенофовира. Стадия 1: Защита гидроксильных групп фосфоната. Реакция тенофовира с хлорангидридом пивалоилоксиметила (POM-Cl) или хлорангидридом карбонилоксиметила (POC-Cl) в присутствии основания. \[ \text{R-O-P(O)(OH)}_2 + 2 \text{ Cl-CH}_2\text{-O-CO-R'} \xrightarrow{\text{Основание (например, Et}_3\text{N), Растворитель (например, DCM)}} \text{R-O-P(O)(O-CH}_2\text{-O-CO-R')}_2 \] Где R' = \( \text{C(CH}_3\text{)}_3 \) для POM или R' = \( \text{H} \) для POC. Условия: * Основание: Трииэтиламин (Et\( _3 \)N) или диизопропилэтиламин (DIPEA). * Растворитель: Дихлорметан (DCM) или ацетонитрил. * Температура: Комнатная температура. * Катализатор: Не требуется специфический катализатор, реакция протекает как нуклеофильное замещение. Основание используется для нейтрализации выделяющейся HCl. 2. Синтез пролекарства тенофовира с фрагментом SATE (S-acyl-2-thioethyl): SATE-пролекарства являются популярным подходом для улучшения внутриклеточной доставки фосфонатов. Исходное вещество: Тенофовир (Tenofovir) \[ \text{R-O-P(O)(OH)}_2 \] Стадия 1: Активация фосфоната. Реакция тенофовира с подходящим активирующим агентом, например, с дициклогексилкарбодиимидом (DCC) или трифенилфосфином/тетрахлорметаном, для образования активированного фосфоната. \[ \text{R-O-P(O)(OH)}_2 \xrightarrow{\text{Активирующий агент}} \text{R-O-P(O)(O-активированная группа)}_2 \] Стадия 2: Присоединение SATE-фрагмента. Реакция активированного фосфоната с S-ацил-2-меркаптоэтанолом. \[ \text{R-O-P(O)(O-активированная группа)}_2 + 2 \text{ HS-CH}_2\text{-CH}_2\text{-S-CO-R'} \xrightarrow{\text{Основание, Растворитель}} \text{R-O-P(O)(O-CH}_2\text{-CH}_2\text{-S-CO-R')}_2 \] Где R' - это алкильная или арильная группа. Условия: * Активирующий агент: DCC (дициклогексилкарбодиимид) или CDI (карбонилдиимидазол). * Основание: Трииэтиламин (Et\( _3 \)N) или пиридин. * Растворитель: Тетрагидрофуран (THF) или дихлорметан (DCM). * Температура: От 0 \( ^\circ \)C до комнатной температуры. * Катализатор: Для активации фосфоната могут использоваться катализаторы, такие как DMAP (4-диметиламинопиридин) в сочетании с DCC. 3. Синтез пролекарства тенофовира с фрагментом HepDirect (Cyclic 1-aryl-1,3-propanyl ester): HepDirect-пролекарства разработаны для целенаправленной доставки в печень. Исходное вещество: Тенофовир (Tenofovir) \[ \text{R-O-P(O)(OH)}_2 \] Стадия 1: Активация фосфоната. Аналогично SATE-пролекарствам, фосфонат тенофовира активируется. \[ \text{R-O-P(O)(OH)}_2 \xrightarrow{\text{Активирующий агент}} \text{R-O-P(O)(O-активированная группа)}_2 \] Стадия 2: Присоединение циклического фрагмента. Реакция активированного фосфоната с соответствующим циклическим спиртом, например, 1-арил-1,3-пропандиолом. \[ \text{R-O-P(O)(O-активированная группа)}_2 + \text{Циклический спирт} \xrightarrow{\text{Основание, Растворитель}} \text{R-O-P(O)(O-циклический фрагмент)}_2 \] Циклический фрагмент: \[ \text{Ar-CH(O-)-CH}_2\text{-CH}_2\text{-O-} \] Условия: * Активирующий агент: DCC или CDI. * Основание: Трииэтиламин (Et\( _3 \)N) или пиридин. * Растворитель: Тетрагидрофуран (THF) или дихлорметан (DCM). * Температура: От 0 \( ^\circ \)C до комнатной температуры. * Катализатор: DMAP может использоваться как катализатор для реакции этерификации. 4. Синтез пролекарства тенофовира с фрагментом DTE (2-hydroxyethyl)sulfidyl-2-thioethyl: DTE-пролекарства также направлены на улучшение внутриклеточной доставки и метаболической стабильности. Исходное вещество: Тенофовир (Tenofovir) \[ \text{R-O-P(O)(OH)}_2 \] Стадия 1: Активация фосфоната. Аналогично предыдущим примерам, фосфонат тенофовира активируется. \[ \text{R-O-P(O)(OH)}_2 \xrightarrow{\text{Активирующий агент}} \text{R-O-P(O)(O-активированная группа)}_2 \] Стадия 2: Присоединение DTE-фрагмента. Реакция активированного фосфоната с соответствующим дисульфидным спиртом, например, 2-(2-меркаптоэтилдисульфанил)этанолом. \[ \text{R-O-P(O)(O-активированная группа)}_2 + 2 \text{ HO-CH}_2\text{-CH}_2\text{-S-S-CH}_2\text{-CH}_2\text{-SH} \xrightarrow{\text{Основание, Растворитель}} \text{R-O-P(O)(O-CH}_2\text{-CH}_2\text{-S-S-CH}_2\text{-CH}_2\text{-OH)}_2 \] Условия: * Активирующий агент: DCC или CDI. * Основание: Трииэтиламин (Et\( _3 \)N) или пиридин. * Растворитель: Тетрагидрофуран (THF) или дихлорметан (DCM). * Температура: От 0 \( ^\circ \)C до комнатной температуры. * Катализатор: DMAP может использоваться как катализатор для реакции этерификации. Важно отметить, что представленные схемы являются общими подходами. Конкретные условия и реагенты могут варьироваться в зависимости от выбранного лекарственного вещества и специфики синтеза. Для точного воспроизведения синтеза необходимо обращаться к специализированной литературе и патентам.