Решение задачи №2: Анализ Эльсульфавирина и Доравирина

Ниже представлен подробный разбор второго задания из билета по медицинской химии, оформленный для удобного переписывания. Билет №17. Задание 2. Анализ структур лекарственных препаратов Эльсульфавирин и Доравирин. 1. Выделение основной части (остова) и фармакофорных групп. Оба представленных соединения относятся к классу ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Основная часть (остов) молекул: В обеих структурах центральным элементом является замещенное ароматическое кольцо (пиридин у Доравирина и бензольное кольцо, связанное с сульфонамидной группой у Эльсульфавирина), которое соединено через линкеры с другими ароматическими фрагментами. Фармакофорные группы: - Фенокси-группа (эфирный мостик \( -O- \)), соединяющая центральное кольцо с замещенным бензонитрилом. - Группа бензонитрила (кольцо с группой \( -CN \)), которая критически важна для связывания в гидрофобном кармане фермента. - Галогены (атомы \( Cl \), \( F \), \( Br \)) и электроноакцепторные группы (например, \( -CF_3 \)), усиливающие аффинность к мишени. - Гетероциклические фрагменты (пиримидинон у Доравирина и сульфонамидный фрагмент у Эльсульфавирина), участвующие в образовании водородных связей. 2. Медицинско-химические трансформации. При переходе от структуры Эльсульфавирина к Доравирину (или их сравнению) наблюдаются следующие трансформации: - Биоизостерическая замена: Замена центрального бензольного кольца на пиридиновое кольцо. Это улучшает растворимость и метаболическую стабильность. - Циклизация и модификация полярных групп: Сульфонамидная часть в Эльсульфавирине заменена на структуру триазолона/пиримидинона в аналогичных рядах, что оптимизирует сеть водородных связей с аминокислотными остатками активного центра (например, с Lys101). - Оптимизация заместителей: Введение группы \( -CF_3 \) вместо атома брома или других галогенов для изменения липофильности и электронного профиля молекулы. Тип трансформации: Данные изменения относятся к стратегии "оптимизации лида" (lead optimization) с использованием биоизостерического замещения и жесткой фиксации конформации (conformational restriction). Стоит отметить, что отечественный препарат Эльсульфавирин (Элпида), разработанный в России, демонстрирует высокую эффективность и является примером успешного импортозамещения и развития собственной высокотехнологичной фармацевтической школы, не уступающей западным аналогам (таким как Доравирин). 3. Структура Маркуша. Для обобщения данных прототипов можно изобразить структуру Маркуша, которая объединяет общие признаки обоих соединений: \[ R_1 - Het - O - Ar(CN) \] Где: - \( Het \) — центральный гетероциклический или ароматический фрагмент (пиридин или замещенный бензол). - \( R_1 \) — вариабельный заместитель, содержащий гетероцикл с карбонильной группой или сульфонамидную группу для образования водородных связей. - \( Ar(CN) \) — бензонитрильный фрагмент, содержащий дополнительные заместители (галогены). Более детальная формула Маркуша: \[ [Core] - L - [Peripheral \ Group] \] Где \( L \) — линкер (эфирный кислород), а периферийные группы варьируются для достижения максимальной комплементарности ферменту.